Hoge concentratie goed cholesterol kan negatieve bijwerkingen hebben

De resultaten verschenen woensdag in het gezaghebbende wetenschappelijke tijdschrift The New England Journal of Medicine.

HDL staat bekend als het ‘goede’ cholesterol: het verlaagt de kans op hart- en vaatziekten. Sommige families hebben van nature veel HDL-cholesterol in het bloed. Onderzoek naar hun erfelijk materiaal moet bijdragen aan de ontwikkeling van medicijnen die het HDL-cholesterol kunstmatig verhogen.

De afdeling Vasculaire Geneeskunde van het AMC beschikt over een
databank met families met extreme cholesterolwaarden: heel hoog of juist heel laag. Onderzoekers onder leiding van moleculair bioloog Jan Albert van Kuivenhoven onderzochten het DNA van een familie met hoog HDL.

Ze ontdekten een mutatie in het gen dat codeert voor de HDL-receptor SR-B1. In muizen speelt deze receptor een cruciale rol: het eiwit is als het ware een doorgeefluik dat zorgt dat HDL-deeltjes overtollig cholesterol kunnen afgeven aan levercellen, waar het verder wordt afgebroken. SR-B1 is ook van belang voor de menselijke HDL-stofwisseling.

De gevonden mutatie zorgt voor extra HDL-cholesterol in het bloed, maar heeft ook negatieve gevolgen: het beïnvloedt onder andere de werking van bloedplaatjes en de productie van bijnierschorshormonen.

Kuivenhoven wijt die verminderde hormoonproductie in de bijnieren paradoxaal genoeg aan een tekort aan cholesterol. ‘Cholesterol is nodig om hormonen te kunnen maken. We dachten dat het lichaam daarvoor LDL gebruikt — het slechte cholesterol dat ook bijdraagt aan atherosclerose (aderverkalking). Maar onze studie laat zien dat de bijnieren daarvoor ook cholesterol uit HDL-deeltjes gebruiken. In muizen gebeurt overigens precies hetzelfde; dat was al langer bekend. Om cholesterol uit HDL-deeltjes te kunnen halen is echter een goed werkende SR-B1-receptor nodig.’
Bijnierschorshormonen spelen onder andere een rol in de reactie van het lichaam op stresssituaties zoals lang vasten.

De studie van Kuivenhoven kan van belang zijn voor onderzoek naar HDL-medicijnen: middelen die de concentratie HDL-cholesterol moeten verhogen om daarmee de kans op hart- en vaatziekten te verlagen. De focus ligt daarbij momenteel op stoffen die het eiwit CETP moeten remmen.

CETP verlaagt de HDL-concentratie in het bloed. Een Amerikaanse studie met zo ’n CETP-remmer, het middel torcetrapib, werd echter in 2008 voortijdig stopgezet omdat het middel weliswaar leidde tot meer HDL maar ook tot hogere sterftecijfers. Kuivenhoven: ‘LDL naar beneden brengen is altijd goed. Maar HDL-waarden verhogen: dat ligt veel complexer. Laten we vooral goed blijven opletten.’

De studie naar SR-B1 in mens en muis werd uitgevoerd door onderzoekers van de afdeling Vasculaire Geneeskunde van het AMC en het Leiden/Amsterdam Center for Drugs Research. Kuivenhoven noemt het een schoolvoorbeeld van translationeel onderzoek waarbij fundamentele kennis wordt vertaald naar de klinische praktijk.

De Amsterdamse onderzoekers richtten zich op de analyse van DNA van families met een erfelijk bepaald hoog HDL-gehalte in het bloed en de cellulaire, biochemische en klinische gevolgen van een SR-B1-mutatie. Het Leidse deel van de studie concentreerde zich, onder leiding van Miranda van Eck, op proefdieronderzoek naar de functies van de gevonden mutatie.