In de 3.000.000.000 letters van de erfelijke code van een kind zijn dus ongeveer zestig letters anders geschreven dan in de codes van zijn vader en moeder. De veranderingen die in de zaad- en eicel tot stand zijn gekomen noemen we de novo (nieuwe) mutaties.
Zaad- en eicellen
Christian Gilissen, bioinformaticus bij de afdeling Genetica van het Radboudumc, heeft met Nijmeegse en Amerikaanse collega’s dit proces van de novo mutaties onderzocht in ruim 800 vader-moeder-kind trio’s. Gilissen, als bioinformaticus gespecialiseerd in het verzamelen van zinvolle informatie uit onafzienbare hoeveelheden gegevens (data mining): “We wisten al enkele jaren dat mannen meer mutaties in zaadcellen hebben. Zaadcellen worden vanaf de puberteit voortdurend vermenigvuldigd en bij dat ‘kopiëren’ wordt af en toe een foutje gemaakt. Eicellen van de vrouw zijn daarentegen vanaf de geboorte aanwezig, hoeven niet vermenigvuldigd te worden, waardoor die foutjes niet ontstaan. Hierdoor ontstaan ongeveer vier keer meer veranderingen in de zaadcellen dan in de eicellen en komt er per levensjaar van de vader grofweg één mutatie bij.”
Het was echter onbekend of het type mutaties in zaad- en eicellen hetzelfde is. De onderzoekers toonden aan dat de vader via zijn zaadcel andersoortige mutaties op het kind overbrengt dan de moeder en dat deze verschillen groter worden naarmate de vader ouder is. Gilissen: “Bovendien vonden we dat ook bij de moeder het aantal mutaties stijgt met de leeftijd, maar in mindere mate dan bij de vader. Moeders krijgen er in vier jaar pakweg één de novo mutatie bij.”
Ingrijpende gevolgen
Verder wist Gilissen enkele typerende plekken aan te wijzen in het genoom die specifiek ‘kwetsbaar’ zijn voor de novo mutaties van de moeder. “Die plaatsen waar relatief veel nieuwe mutaties ontstaan zijn interessant voor verder onderzoek, omdat deze gebieden wellicht belangrijk zijn voor de aanmaak en instandhouding van de eicellen.”
De novo mutaties zijn om zeker twee redenen erg interessant. Op de eerste plaats kan zo’n nieuwe mutatie in slechts één van de drie miljard letters een ernstige ziekte veroorzaken in een kind van ouders die deze mutatie geen van beiden hebben. Gilissen: “Dat zien we heel vaak terug bij kinderen met een ernstige verstandelijke beperking, waar we hier in het Radboudumc veel onderzoek naar doen. Vader gezond, moeder gezond, geen verstandelijke beperkingen in de familie, en toch als donderslag bij heldere hemel een kind met een ernstige verstandelijke handicap. Via genetisch onderzoek kunnen we steeds vaker op de genetische letter nauwkeurig aangeven hoe dat komt.”
Evolutie
Daarnaast zijn de novo mutaties ook een drijvende evolutionaire kracht, want bij ieder kind zorgen ze weer voor nieuwe mutaties en veranderingen in het genoom. Vaak hebben die mutaties maar weinig effect, soms leiden ze tot ernstige ziektes, maar ze kunnen ook evolutionaire veroorzaken. De publicatie in Nature Genetics levert een bijdrage aan het in kaart brengen van de mechanismen die ten grondslag liggen aan het ontstaan van spontane mutaties.