Zwakte creëren in kankercel
Er zijn veel combinaties van kankermedicijnen te bedenken die in theorie perfect samenwerken, maar in de praktijk te schadelijk zijn voor een mensenlichaam om samen toe te dienen. Daar bedacht onderzoeker René Bernards een mogelijk alternatief voor: de one-two punch, zoals de effectieve combinatie van twee snel opeenvolgende stoten bij boksen. “Het eerste medicijn creëert een zwakte in de kankercel en het tweede rekent vervolgens genadeloos af met de verzwakte cel. Zo geef je de twee medicijnen niet tegelijk, maar profiteer je wel van de synergie tussen beide.”
Kwetsbaarheid uitbuiten
In het Nederlands Kanker Instituut, het onderzoeksinstituut van het Antoni van Leeuwenhoek, zocht Bernards met collega’s uit of dit werkt. Als achilleshiel kozen ze een bekende reactie van cellen op stress: de slaapstand. Gewone lichaamscellen kunnen zichzelf onder stressvolle omstandigheden in een soort slaapstand zetten. Dat doen ze als hun DNA beschadigd is, bijvoorbeeld. Dat is gunstig, want dan stoppen ze met delen en ruimt het immuunsysteem ze op.
Laboratorium
Bernards en collega’s hebben in het lab een manier gevonden om ook leverkankercellen in slaap te krijgen. Dat is gunstig om twee redenen: ze stoppen met delen én ze hebben een kwetsbaarheid die je kunt uitbuiten. De onderzoekers ontdekten namelijk ook een manier om precies die slapende cellen uit te schakelen. De onderzoekers begonnen met werk in leverkankercellen, en eindigden met een medicijncombinatie die in muizen een goed effect liet zien. Op 2 oktober publiceren ze in Nature de resultaten van hun experimenten.
Genadeklap
“Het mooie van deze aanpak is dat het bij heel veel tumorsoorten zou kunnen werken”, zegt Bernards. “Die slaapstand, senescentie genaamd, kun je in principe in allerlei tumorsoorten opwekken.” Als je maar weet hoe, en hoe je die cellen vervolgens de genadeklap toedient. Bernards richtte recentelijk het bedrijf Oncosence op, dat zich volledig richt op het vinden van stoffen die kankercellen in slaap krijgen en stoffen die zulke cellen gericht doden. Die tweede klap is essentieel. “Het lijkt er namelijk op dat slapende kankercellen tumorgroei en uitzaaiing kunnen bevorderen als het immuunsysteem, of een therapie, ze niet verwijdert.”
Kwetsbare plek
Het idee van de one-two punch komt voort uit een eerder onderzoek, waarin onderzoekers van het Nederlands Kanker Instituut een kwetsbare plek van resistente huidkankercellen gebruiken om ze uit te schakelen. “Dat principe van een zwakte uitbuiten wilden we universeel maken. Toen zijn we op senescentie uitgekomen als universele respons die we daarvoor kunnen gebruiken.” Met een grote subsidie van de European Research Council zoekt zijn onderzoeksgroep momenteel naar allerlei manieren om kankercellen in slaap te sussen.
In slaap sussen
Met een grootschalige screening van genen konden de onderzoekers een eiwit aanwijzen waarvan de remming leverkankercellen in slaap sust: het CDC7 kinase. Door heel veel chemische stofjes los te laten op slapende kankercellen, kwamen ze erachter dat het ingeburgerde antidepressivum sertraline de slapende cellen kan doden. Toen ze erachter waren hoe dit medicijn dat voor elkaar krijgt via de mTOR signaalroute in de cel, konden ze op zoek naar medicijnen die dit nog beter kunnen. Bij muizen combineerden ze vervolgens een CDC7-remmer en een mTOR-remmer, beide al beschikbaar voor onderzoek en elk individueel al getest op kankerpatiënten. Het resultaat: de overleving van de muizen verdubbelde ten opzichte van de huidige standaardbehandeling.
klinische studie bij darmkankerpatiënten
Dat de slimme behandelcombinaties uit het lab van onderzoeker Rene Bernards – zoals bovenstaande – ook in patiënten succesvol kunnen zijn, bleek eerder deze week. Toen kwamen de resultaten van een klinische studie bij darmkankerpatiënten naar buiten. Patiënten met uitgezaaide darmkanker en een mutatie in het BRAF-gen overleefden met een combinatie van drie medicijnen langer dan met de standaardbehandeling. Dit onderzoek werd mede mogelijk gemaakt door KWF Kankerbestrijding via Oncode Institute, en door de European Research Council.