Van Mierlo, geboren in Breda, heeft een lange geschiedenis in de Nederlandse politiek gekend. Zo was hij betrokken bij de oprichting van de partij Democraten’ 66.
Hij heeft zowel in de Eerste als Tweede Kamer gezeten. Van Mierlo is twee maal minister geweest. In het derde kabinet Van Agt (1981-1982) was hij minister van defensie. Onder Wim Kok was hij van 1994 tot en met 1998 minister van Buitenlandse Zaken en tevens vice-premier. Daarna werd hij benoemd tot minister van Staat.
Van Mierlo was getrouwd met schrijfster Connie Palmen.