Samen met hun Yorkse collega’s ontwierpen zij een molecuul dat zich bindt aan het enzym dat aan de basis staat van het ziekteverloop. De bevindingen zijn gepubliceerd in ACS Central Science. Het onderzoek is gedeeltelijk gefinancierd door een ChemThem Chemical Biology subsidie van NWO Chemische wetenschappen.
Baanbrekende technologie
De Leidse wetenschappers Hermen Overkleeft en Hans Aerts ontwikkelden met hun teams een baanbrekende technologie. Die houdt in dat synthetisch ontworpen moleculen (ook wel: ‘activity-based probes’) zich uitsluitend en onomkeerbaar binden aan GAA-enzymen, en die GAA-enzymen daardoor zichtbaar maken. Het GAA-enzym, oftewel lysosomaal alpha glucosidase, staat aan de basis van het ziekte verloop van de ziekte van Pompe.
Met deze technologie kan het aantal GAA-enzymen in kaart worden gebracht, evenals de mate waarin ze functioneren. Het bewijs dat het gesynthetiseerde molecuul zich daadwerkelijk en ook op de gewenste manier aan GAA-enzymen bindt, werd geleverd door Liang Wu en Gideon Davies van de University of York.
Potentiële toepassingen
De revolutionaire methode betekent vooral veel voor de diagnostiek: men kan nu aantonen of het enzym al dan niet aanwezig is. Maar Overkleeft, Leids hoogleraar Bio-Organische Synthese, ziet ook andere potentiële toepassingen.
‘Nadat je hebt vastgesteld of er actief enzym in iemand aanwezig is, kun je in principe ook de effectiviteit bepalen van het toedienen van recombinant enzym, wat men ‘enzyme replacement therapy’ noemt, of het verhogen van de activiteit van het lichaamseigen enzym ook bekend als ‘pharmacological chaperone therapy’, aldus Overkleeft die met klem benadrukt dat een remedie tegen de ziekte van Pompe nog lang niet in zicht is. Wel kan zijn ontdekking de ontwikkeling van een medicijn versnellen.
Ziekte van Pompe
De ziekte van Pompe is een zogenaamde lysosomale stapelingsziekte, waarbij in het lichaam een tekort van het GAA-enzym aanwezig is. Hierdoor kan glycogeen niet voldoende worden afgebroken en stapelt zich op in lichaamscellen, vooral in spiercellen. Dit leidt onder meer tot schade aan spieren.
De ziekte van Pompe heeft ook een neuromusculaire component, waardoor de spierwerking wordt aangetast. Spierzwakte en ademhalingsproblemen zijn dan ook de voornaamste symptomen. De ziekte is een zeldzame aandoening die iedereen op elke leeftijd kan treffen. Het is een erfelijke ziekte; de ziekte wordt van ouders op kinderen doorgegeven. In 2010 kreeg de ziekte wat meer bekendheid bij het grote publiek, door de film ‘Extraordinary Measures’, met Harrison Ford in de hoofdrol.
Uitbreiden
De onderzoekers willen hun palet aan moleculen nu gaan uitbreiden voor enzymen wier disfunctioneren andere lysosomale stapelingsziektes veroorzaakt. Het gaat dan wederom om diagnostiek, maar op termijn kan er misschien ook worden gekeken naar methodes die de ontwikkeling van medicijnen helpen versnellen. Het gaat dan bijvoorbeeld om de ziektes van Schindler, Gaucher en Fabry.